Un système d’injection bactérienne délivre des protéines dans des cellules
Des chercheurs du Broad Institute du MIT et de Harvard et du McGovern Institute for Brain Research du MIT ont exploité un système bactérien naturel, pour développer une nouvelle approche d’apport de protéines qui fonctionne dans les cellules humaines et les animaux.
Un système d’apport de protéines
Dirigée par Feng Zhang, membre du Broad core institute et chercheur à l’institut McGovern, l’équipe a tiré parti d’une minuscule structure d’injection en forme de seringue, produite par une bactérie, qui se lie naturellement aux cellules d’insectes, et y injecte une charge utile protéique. Les chercheurs ont utilisé l’outil d’intelligence artificielle AlphaFold pour concevoir ces structures de seringues afin de délivrer une série de protéines utiles aux cellules humaines et aux cellules de souris vivantes.
« L’acheminement des molécules thérapeutiques est un goulot d’étranglement majeur pour la médecine, et nous aurons besoin d’un large éventail d’options pour introduire ces nouvelles thérapies puissantes dans les bonnes cellules du corps », a ajouté M. Zhang. « En nous inspirant de la manière dont la nature transporte les protéines, nous avons pu mettre au point une nouvelle plateforme qui peut contribuer à combler cette lacune. Zhang est l’auteur principal de cette étude.
Injection par contraction
Les bactéries symbiotiques utilisent ces machines d’environ 100 nanomètres de long, semblables à des seringues, pour injecter des protéines dans les cellules hôtes afin d’adapter la biologie de leur environnement et d’améliorer leur survie. Ces machines, appelées systèmes d’injection contractiles extracellulaires (eCIS), sont constituées d’un tube rigide à l’intérieur d’une gaine qui se contracte, entraînant une pointe à l’extrémité du tube à travers la membrane cellulaire. Cela force la protéine contenue dans le tube à pénétrer dans la cellule.
À l’extérieur d’une extrémité de l’eCIS se trouvent des fibres de queue qui reconnaissent des récepteurs spécifiques à la surface de la cellule et s’y accrochent. Des recherches antérieures ont montré que les eCIS peuvent naturellement cibler les cellules d’insectes et de souris, mais Kreitz a pensé qu’il serait possible de les modifier pour délivrer des protéines aux cellules humaines en réorganisant les fibres de la queue pour qu’elles se lient à différents récepteurs.
En utilisant AlphaFold, qui prédit la structure d’une protéine à partir de sa séquence d’acides aminés, les chercheurs ont redessiné les fibres de la queue d’un eCIS produit par la bactérie Photorhabdus pour qu’elles se lient aux cellules humaines. En remaniant une autre partie du complexe, les scientifiques ont incité la seringue à délivrer une protéine de leur choix, dans certains cas avec une efficacité remarquablement élevée.
Une efficacité de 100%
L’équipe a fabriqué des eCIS qui ciblaient les cellules cancéreuses exprimant le récepteur de l’EGF et a montré qu’ils tuaient presque 100 % des cellules, mais qu’ils n’affectaient pas les cellules dépourvues du récepteur. Bien que l’efficacité dépende en partie du récepteur que le système est censé cibler, Kreitz estime que ces résultats démontrent que le système est prometteur s’il fait l’objet d’une ingénierie réfléchie.
Les chercheurs ont également utilisé un eCIS pour administrer des protéines au cerveau de souris vivantes, où il n’a pas provoqué de réaction immunitaire détectable, ce qui laisse penser que les eCIS pourraient un jour être utilisés pour administrer en toute sécurité des thérapies géniques à l’homme.
Conditionnement des protéines
Selon M. Kreitz, le système eCIS est polyvalent, et l’équipe l’a déjà utilisé pour délivrer une série de cargaisons, notamment des protéines éditrices de bases (qui peuvent modifier l’ADN en une seule lettre), des protéines toxiques pour les cellules cancéreuses et Cas9, une grande enzyme qui coupe l’ADN et qui est utilisée dans de nombreux systèmes d’édition de gènes.
À l’avenir, M. Kreitz indique que les chercheurs pourraient modifier d’autres composants du système eCIS afin d’ajuster d’autres propriétés ou d’acheminer d’autres cargaisons telles que de l’ADN ou de l’ARN. Il souhaite également mieux comprendre la fonction de ces systèmes dans la nature.
« Nous avons montré, avec d’autres, que ce type de système est incroyablement diversifié dans la biosphère, mais qu’il n’est pas très bien caractérisé », a déclaré M. Kreitz. « Nous pensons que ce type de système joue un rôle très important en biologie, qui n’a pas encore été exploré.
Cette recherche a été publiée dans Nature.
Source : Broad Institute of MIT and Harvard
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