Traiter la maladie d’Alzheimer en décomposant des protéines modifiées
Certaines maladies, dont la maladie d’Alzheimer, sont actuellement considérées comme « impossibles à traiter » parce que les médicaments traditionnels à petites molécules ne peuvent pas interférer avec les protéines responsables de ces maladies.
Un composé qui cible et décompose une protéine modifiée
Mais une nouvelle technique qui cible et décompose spécifiquement certaines protéines – plutôt que de simplement interférer avec elles – pourrait ouvrir la voie à un traitement. Les chercheurs ont, pour la première fois, conçu un composé qui cible et décompose une protéine modifiée post-traductionnelle étroitement associée à la maladie d’Alzheimer.
Les chercheurs ont exploré la dégradation ciblée des protéines (DPT) comme moyen d’atteindre les protéines difficiles à traiter, c’est-à-dire celles pour lesquelles les inhibiteurs ou d’autres techniques conventionnelles échouent. Bien que ces agents de dégradation se soient révélés prometteurs au départ, les choses peuvent se compliquer si les protéines subissent un « post-traitement », ou des modifications post-traductionnelles, après leur formation. Jusqu’à présent, aucune technique de DPT n’a été en mesure de cibler ce type de protéines.
Décomposer la protéine p38
Une protéine qu’il serait particulièrement avantageux de décomposer est la p38, qui intervient dans plusieurs voies de signalisation cellulaire et qui est liée au développement de la maladie d’Alzheimer. Bien que des tentatives antérieures de traitement de cette maladie en se concentrant sur la p38 aient été faites – y compris un candidat médicament qui a traversé deux phases d’essais cliniques – elles ont souffert d’effets hors cible et d’une efficacité limitée.
Mais comme de nombreuses protéines, la p38 subit des modifications post-traductionnelles, dont la phosphorylation, pour former la p-p38. Cette dernière ajoute un groupe phosphate à la protéine, l’activant et changeant sa forme. En se concentrant sur cette forme, le traitement pourrait être plus spécifique. Nam-Jung Kim, Kyung-Soo Inn, Jong Kil Lee et leurs collègues ont donc voulu, pour la première fois, créer un dégradeur de protéines capable de cibler et de décomposer la p-p38, et d’offrir potentiellement une nouvelle voie pour le traitement de la maladie d’Alzheimer.
Le PRZ-18002 a régulé à la baisse la voie p38
L’équipe a passé au crible plusieurs composés spécifiques de la p-p38, pour finalement trouver le PRZ-18002, qui induit sélectivement la dégradation de la p-p38 par rapport aux protéines similaires et à sa forme inactivée. En fait, le PRZ-18002 a conservé sa sélectivité même lorsqu’il a été testé contre 96 protéines kinases différentes similaires à la p38.
Lorsqu’il a été administré dans le cerveau de souris-modèles de la maladie d’Alzheimer, ce composé a régulé à la baisse la voie p38, améliorant ainsi les capacités cognitives, notamment le raisonnement spatial, et la chimie cérébrale liée à cette maladie, comme l’accumulation de plaques de bêta-amyloïde.
Les chercheurs affirment que ces travaux pourraient un jour fournir un nouveau traitement pour la maladie d’Alzheimer et ouvrir des possibilités de traitements futurs d’autres maladies qui impliquent également des protéines modifiées.
Cette recherche a été publiée dans ACS Central Science.
Source : American Chemical Society
Crédit photo : StockPhotoSecrets