Armer une partie de la protéine S du SARS-CoV-2 contre elle-même
Kailu Yang, dans le laboratoire d’Axel Brunger, ses collègues de l’université de Stanford et ses collaborateurs de l’université de Californie Berkely, de la faculté de médecine de Harvard et de l’université de Finlande ont généré une molécule basée sur la partie torsadée de la protéine S (appelée HR2), qui se colle au virus et empêche la protéine S de se torsader.
Une molécule qui se colle au virus
D’autres traitements contre la COVID-19 ont fonctionné en se collant à l’extérieur de la protéine S pour l’empêcher d’infecter les cellules, mais ils présentaient des inconvénients. Par exemple, le bebtelovimab était un anticorps qui ciblait la protéine S, mais il n’a pas bien fonctionné contre les nouveaux variants de la COVID-19, car cette partie de la protéine S a muté au fil du temps. Yang et Brunger ont bon espoir que leur molécule, qu’ils appellent l’inhibiteur longHR2_42, permette de développer un nouveau type de thérapie antivirale pour prévenir les infections, même avec de nouveaux variants.
La raison pour laquelle l’inhibiteur longHR2_42 peut fonctionner contre un virus en évolution, est qu’il est basé sur une partie de la protéine S qui n’a pas changé alors que d’autres parties ont changé. « Dans le virus, il y a deux parties de la protéine S qui se réunissent pour former ce faisceau.
Il s’insère dans la protéine S
Nous avons donc simplement pris un petit morceau d’une partie de ce faisceau, et en synthétisant chimiquement ce petit morceau, il peut s’insérer dans la protéine S et empêcher le virus d’infecter les cellules », a expliqué M. Brunger. Des recherches antérieures à la pandémie de la COVID-19 visaient à créer une molécule similaire qui bloquerait l’infection par le coronavirus du SRAS, mais ces tentatives n’étaient pas aussi efficaces que l’inhibiteur longHR2_42.
M. Brunger pense que sa molécule est plus efficace que les tentatives précédentes parce que les travaux de M. Yang ont permis de déterminer une structure détaillée des parties du SARS-CoV-2 qui s’entremêlent, appelée complexe HR1HR2 post-fusion. Il savait donc que des molécules plus longues aideraient à empêcher la protéine S de s’entremêler dans le complexe HR1HR2.
« Nous avons fabriqué cette molécule un peu plus longue que les travaux publiés précédemment sur la base de la structure, et en effet, nous avons confirmé dans nos essais de fusion et d’infection que cette pièce plus longue inhibe beaucoup mieux », a déclaré Brunger.
L’administrer via un inhalateur
L’équipe teste actuellement l’inhibiteur longHR2_42 chez des souris infectées par le SARS-CoV-2 (collaboration avec Giuseppe Ballisteri et ses collègues, Université de Finlande). Ils espèrent pouvoir l’administrer aux personnes via un inhalateur afin qu’il atteigne les voies respiratoires, ce qui est exactement l’endroit où l’on souhaite traiter une infection précoce pour prévenir qu’elle ne devienne grave. « C’est au moment où les gens commencent à renifler qu’il faut le prendre », a expliqué M. Brunger.
Cette recherche a été publiée dans PNAS.
Source : Biophysical Society
Crédit photo : StockPhotoSecrets