Une nouvelle cible pour traiter la maladie du vieillissement prématuré
Des scientifiques du Salk Institute et de la King Abdullah University of Science and Technology (KAUST), en Arabie saoudite, ont découvert qu’une portion d’ADN qui se déplace dans le génome humain joue un rôle dans les troubles du vieillissement prématuré. Chez les personnes atteintes de vieillissement précoce, ou progéria, l’ARN codé par cet ADN mobile s’accumule à l’intérieur des cellules. En outre, les scientifiques ont découvert que le blocage de cet ARN inversait cette maladie chez les souris.
Traiter la progéria
Les syndromes progéroïdes, qui comprennent le syndrome de progéria de Hutchinson-Gilford et le syndrome de Werner, provoquent un vieillissement accéléré chez les enfants et les adolescents. Les patients développent non seulement des apparences physiques frappantes, mais aussi des symptômes et des maladies typiquement associés à l’âge avancé, comme les maladies cardiaques, les cataractes, le diabète de type 2, l’ostéoporose et le cancer. Il n’existe actuellement aucun traitement efficace pour les syndromes progéroïdes.
Izpisua Belmonte et ses collègues savaient que l’une des signatures moléculaires du vieillissement normal et des syndromes progéroïdes est l’altération de l’organisation globale de l’ADN. Lorsque l’ADN est emballé différemment dans le noyau des cellules, il modifie les gènes accessibles à la cellule, et peut donc changer radicalement le comportement et la fonction d’une cellule.
Les scientifiques savaient également que les génomes humains contiennent des centaines d’éléments LINE-1 qui se propagent et se déplacent dans le génome, et qui codent pour l’ARN LINE-1. La fonction de ces éléments est mal comprise, mais ils changent et se multiplient avec l’âge, ainsi que dans des maladies comme le cancer et les maladies cardiovasculaires. L’équipe d’Izpisua Belmonte s’est demandé s’ils changeaient également dans les syndromes progéroïdes.
« Les séquences répétées comme LINE-1 constituent un pourcentage important de nos génomes, mais on ne s’intéresse pas beaucoup aux effets de l’ARN LINE-1 qui augmente avec l’âge dans les noyaux », explique le co-premier auteur Pradeep Reddy.
Les cellules contenaient quatre à sept fois plus d’ARN LINE-1
Les chercheurs ont étudié des cellules dérivées de patients atteints des syndromes progéroïdes et ont constaté qu’elles contenaient quatre à sept fois plus d’ARN LINE-1 que les cellules d’individus sains. De plus, ils ont montré que l’accumulation d’ARN LINE-1 survenait avant les modifications structurelles majeures de l’ADN qui étaient déjà associées à la progéria.
L’équipe a ensuite développé des molécules capables de se lier spécifiquement à l’ARN LINE-1, empêchant l’ARN de s’accumuler et d’avoir un impact sur les cellules. Ce type de traitement a permis d’inverser les signes moléculaires de la progéria dans des cellules isolées et de prolonger la durée de vie de souris, présentant des mutations génétiques qui provoquent généralement un vieillissement prématuré.
Dans les deux cas, l’expression des gènes associés à la prolifération cellulaire et à la structure de l’ADN a augmenté après le traitement, tandis que l’expression des gènes associés au vieillissement, à l’inflammation et aux dommages à l’ADN a diminué.
« Cibler l’ARN LINE-1 pourrait être un moyen efficace de traiter les syndromes progéroïdes, ainsi que d’autres maladies liées au vieillissement qui ont été reliées à LINE-1, notamment les troubles neuropsychiatriques, oculaires, métaboliques et les cancers », déclare Izpisua Belmonte, titulaire de la chaire Roger Guillemin. « À terme, nous pensons que cette approche pourrait conduire à des traitements permettant de prolonger la durée de vie de l’être humain. »
Cibler l’accumulation de l’ARN LINE-1
Les chercheurs prévoient de futures études pour mieux comprendre ce qui cause l’accumulation de l’ARN LINE-1 et comment la prévenir avec des médicaments chez les patients humains. Une demande de brevet pour les travaux actuels ciblant l’ARN LINE-1 a été déposée.
Cette recherche a été publiée dans Science Translational Medicine.
Source : Salk Institute
Crédit photo : Uma Shankar Mishra / Alamy