La DOPA protège contre le mélanome
Les personnes à la peau claire sont beaucoup plus susceptibles de développer un mélanome que les personnes à la peau foncée. Selon une nouvelle étude de la Perelman School of Medicine de l’université de Pennsylvanie, cette grande disparité ne s’explique pas seulement par les effets protecteurs de la mélanine contre les UV, mais aussi par la DOPA, un précurseur de la mélanine, et sa capacité à inhiber le CHRM1.
Deux nouvelles cibles thérapeutiques
En outre, les chercheurs ont découvert que l’inhibition de FOXM1, un facteur de transcription en aval de CHRM1, inhibe également le mélanome. Ces résultats mettent en évidence deux nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour le mélanome et montrent qu’il est peut-être possible de détourner le principal médicament contre la maladie de Parkinson, la lévodopa, pour inhiber le mélanome.
« Pendant des décennies, les dermatologues et les chercheurs en mélanome ont pensé que la susceptibilité particulière au mélanome des peaux légèrement pigmentées résultait d’un manque relatif de protection contre les dommages causés par les UV du Soleil. Ces travaux montrent que la biologie est bien plus complexe », a déclaré Todd Ridky, professeur associé de dermatologie à Penn et auteur principal de cette étude.
« Non seulement cette recherche offre un potentiel important pour de nouvelles thérapies contre le mélanome, mais elle élargit considérablement le paradigme classique de la fonction mélanocytaire et de la pathobiologie du mélanome. »
Ils ont étudié les mélanocytes
Les scientifiques de Penn ont commencé leur enquête en étudiant les mélanocytes, cellules productrices de mélanine, de la peau humaine à pigmentation claire et de la peau humaine à pigmentation foncée. Ils ont constaté que les mélanocytes d’une peau à pigmentation claire prolifèrent beaucoup plus rapidement en laboratoire que les mélanocytes d’une peau à pigmentation foncée.
Il est important de noter que ces différences de prolifération se produisent dans des incubateurs de laboratoire sombres où il n’y a pas d’exposition au Soleil ou aux UV. Ils ont émis l’hypothèse que cette prolifération accrue permet d’expliquer pourquoi les mélanocytes de la peau claire sont plus susceptibles de se transformer en mélanome que les mélanocytes foncés à la prolifération relativement lente.
Les cellules claires se sont transformées en mélanomes
Ensuite, les chercheurs ont modifié les mélanocytes clairs et foncés pour qu’ils expriment le même ensemble d’oncoprotéines mutantes responsables du mélanome chez l’homme. Les cellules claires se sont transformées en mélanomes, alors que les cellules foncées ne l’ont pas faite, ce qui montre que les cellules foncées ont naturellement une capacité importante à résister au cancer qui est indépendante de la lumière du soleil.
Miriam Doepner, étudiante de troisième cycle et auteur principal de cette étude, a découvert que les mélanocytes à pigmentation foncée contiennent davantage de dihydroxyphénylalanine (DOPA) que les mélanocytes à pigmentation claire, et que c’était là le facteur différentiel essentiel entre les cellules claires et les cellules foncées. Doepner a ensuite déterminé que l’effet protecteur de la DOPA résulte de sa capacité, jusqu’alors inconnue, à bloquer la signalisation d’un récepteur appelé CHRM1, qui est normalement activé par l’acétylcholine.
La protéine FOXM1 était également inhibée par la DOPA
« C’était très intéressant, car on ignorait jusqu’alors que la DOPA avait un rapport avec CHRM1, et parce que la DOPA est déjà un agent approuvé par la FDA pour la maladie de Parkinson », a déclaré M. Doepner. Les chercheurs ont ensuite examiné l’aval de CHRM1 dans les mélanocytes et ont observé que la protéine FOXM1 était également inhibée par la DOPA. Ils ont collaboré avec des chercheurs de l’université de l’Illinois et ont déterminé que leur nouveau composé inhibiteur de FOXM1 était efficace pour inhiber le mélanome chez la souris.
« CHRM1 et FOXM1 ne sont pas actuellement ciblés par les traitements disponibles pour le mélanome, mais grâce à ce travail, nous avons découvert un rôle important pour les deux. Des travaux futurs seront nécessaires pour déterminer s’il existe un moyen sûr et efficace de les cibler pharmacologiquement chez l’homme », a déclaré M. Ridky.
Une réaffectation plus rapide
Toutefois, étant donné qu’une formulation contenant de la DOPA est déjà approuvée par la FDA pour traiter la maladie de Parkinson, les essais cliniques visant à tester l’utilité de sa réaffectation au mélanome pourraient être beaucoup plus rapides que pour un tout nouvel agent anticancéreux.
Cette recherche a été publiée dans Science Advances.
Source : Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania
Crédit photo : StockPhotoSecrets