Reprogrammer les microglies pour éradiquer la maladie d’Alzheimer
Selon une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Université de Californie à San Francisco, la découverte de la manière de faire passer les cellules cérébrales endommagées d’un état pathologique à un état sain pourrait ouvrir une nouvelle voie dans le traitement de la maladie d’Alzheimer et d’autres formes de démence.
Reprogrammer les microglies
Cette recherche se concentre sur la microglie, des cellules qui stabilisent le cerveau en éliminant les neurones endommagés et les plaques de protéines souvent associées à la démence et à d’autres maladies du cerveau.
Ces cellules sont peu étudiées, bien que l’on sache que les changements qu’elles subissent jouent un rôle important dans la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies du cerveau, a déclaré Martin Kampmann, auteur principal de cette étude.
» Maintenant, à l’aide d’une nouvelle méthode CRISPR que nous avons développée, nous pouvons découvrir comment contrôler réellement ces microglies, pour qu’elles cessent de faire des choses toxiques et retournent à leurs tâches de nettoyage d’importance vitale « , a-t-il ajouté. « Cette capacité offre la possibilité d’un tout nouveau type d’approche thérapeutique ».
Tirer parti du système immunitaire du cerveau
La plupart des gènes connus pour augmenter le risque de maladie d’Alzheimer agissent par l’intermédiaire des cellules microgliales. Ces cellules ont donc un impact important sur le déroulement de ces maladies neurodégénératives, a déclaré M. Kampmann.
La microglie agit comme le système immunitaire du cerveau. Les cellules immunitaires ordinaires ne peuvent pas traverser la barrière hémato-encéphalique, et c’est donc à la microglie en bonne santé qu’il revient d’éliminer les déchets et les toxines, afin que les neurones fonctionnent au mieux. Lorsque la microglie s’égare, il peut en résulter une inflammation du cerveau et des dommages aux neurones et aux réseaux qu’ils forment.
Dans certaines conditions, par exemple, la microglie commence à supprimer les synapses entre les neurones. Si ce phénomène fait partie du développement normal du cerveau pendant l’enfance et l’adolescence, il peut avoir des effets désastreux sur le cerveau adulte. Au cours des cinq dernières années environ, de nombreuses études ont observé et établi le profil de ces différents états microgliaux, mais n’ont pas été en mesure de caractériser la génétique qui les sous-tend.
Kampmann et son équipe ont voulu identifier exactement les gènes impliqués dans des états spécifiques de l’activité microgliale, et comment chacun de ces états est régulé. Grâce à ces connaissances, ils pourraient ensuite activer et désactiver des gènes, remettant ainsi les cellules rebelles sur le droit chemin.
De la génomique avancée au Saint-Graal
Pour accomplir cette tâche, il faut surmonter les obstacles fondamentaux qui ont empêché les chercheurs de contrôler l’expression des gènes dans ces cellules. Par exemple, la microglie est très résistante à la technique CRISPR la plus courante, qui consiste à introduire le matériel génétique souhaité dans la cellule à l’aide d’un virus.
Pour surmonter cette difficulté, l’équipe de M. Kampmann a fait en sorte que des cellules souches données par des volontaires humains deviennent des microglies et a confirmé que ces cellules fonctionnent comme leurs homologues humaines ordinaires.
L’équipe a ensuite mis au point une nouvelle plateforme qui combine une forme de CRISPR, qui permet aux chercheurs d’activer et de désactiver des gènes individuels – et que Kampmann a largement contribué à développer – avec des données qui indiquent les fonctions et les états de chaque cellule de la microglie.
Grâce à cette analyse, Kampmann et son équipe ont identifié les gènes qui influent sur la capacité de la cellule à survivre et à proliférer, sur l’activité de la cellule à produire des substances inflammatoires et sur l’agressivité avec laquelle la cellule élague les synapses. Et comme les scientifiques ont déterminé quels gènes contrôlent ces activités, ils ont pu réinitialiser les gènes et ramener la cellule malade à un état sain.
Les microglies « réparées » reprendront leurs responsabilités
Armé de cette nouvelle technique, le Dr Kampmann prévoit d’étudier comment contrôler les états pertinents de la microglie, en ciblant les cellules avec des molécules pharmaceutiques existantes et en les testant dans des modèles précliniques. Il espère trouver des molécules spécifiques qui agissent sur les gènes nécessaires pour ramener les cellules malades à un état sain.
Selon M. Kampmann, une fois que les bons gènes auront été inversés, il est probable que la microglie « réparée » reprendra ses responsabilités, en éliminant les plaques associées aux maladies neurodégénératives et en protégeant les synapses au lieu de les détruire. « Notre étude fournit un schéma directeur pour une nouvelle approche du traitement », a-t-il déclaré. « C’est un peu le Saint-Graal ».
Cette recherche a été publiée dans Nature Neuroscience.
Source : University of California, San Francisco
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