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Les microglies échouent à faire leur travail dans la SLA

biologie 04 janvier 2022

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Dans le cadre d’études précliniques, des scientifiques de la Mayo Clinic et leurs collaborateurs ont identifié le mécanisme moléculaire utilisé par les « nettoyeurs » du cerveau lorsqu’ils éliminent une protéine problématique dans le cerveau.

Les microglies jouent un rôle essentiel

Ces travaux démontrent que les nettoyeurs – des cellules immunitaires résidentes du cerveau appelées microglies – jouent un rôle protecteur dans un modèle de souris de la maladie de Lou Gehrig, également appelée sclérose latérale amyotrophique (SLA). Cette étude pourrait fournir une cible thérapeutique potentielle pour cette maladie.

La perte de neurones caractérise les maladies neurodégénératives que sont la maladie d’Alzheimer et la SLA. Dans la maladie d’Alzheimer, les neurones perdus gèrent la récupération de la mémoire, et dans la SLA, ce sont les neurones qui gèrent le mouvement qui sont endommagés.

Dans le cerveau des personnes atteintes de l’une ou l’autre de ces maladies, les pathologistes peuvent observer une accumulation de protéines spécifiques : la bêta-amyloïde et la protéine tau chez les personnes atteintes d’Alzheimer, et une protéine appelée protéine de liaison TAR-ADN 43 kDa (TDP-43) chez les personnes atteintes de SLA.

La mutation de TREM2 augmente le risque de développer la maladie d’Alzheimer

Les microglies sont les cellules chargées de nettoyer les débris dans le cerveau, et elles possèdent un récepteur unique appelé TREM2. Lorsque ce récepteur est muté, les preuves suggèrent que le risque de développer la maladie d’Alzheimer augmente, la théorie étant que la microglie ne peut pas nettoyer le cerveau efficacement. Mais jusqu’à présent, les preuves de l’existence de TREM2 et de la SLA étaient plus ténues.

« L’agrégation de TDP-43 dans le cerveau est une caractéristique de la plupart des patients atteints de SLA », explique Long-Jun Wu, docteur en neuro-immunologie et auteur principal d’un article. « Notre étude montre pour la première fois que TDP-43 est un ligand potentiel du TREM2 microglial. De plus, nous avons découvert que cette interaction médiait la détection de TREM2 par les microglies et l’élimination de la protéine TDP-43 pathologique.

En tant que ligand, TDP-43 se lie au récepteur TREM2, ce qui est important pour que les cellules microgliales éliminent la protéine. À l’aide de la biochimie, de simulations informatiques, de la microscopie confocale, de modèles de souris et d’échantillons provenant de la banque de cerveaux de la Mayo Clinic pour les troubles neurodégénératifs, les chercheurs ont pu déchiffrer l’interaction entre TREM2 et TDP-43, révélant ainsi potentiellement une cible pour le traitement de la SLA.

Une cible thérapeutique potentielle

« Les mécanismes qui sous-tendent le déclenchement et la progression de la SLA sont mal compris », explique le Dr Wu. « Les microglies constituent un sous-ensemble unique de cellules gliales et sont les principales cellules immunitaires du système nerveux central. Nos résultats actuels désignent le TREM2 microglial comme une cible thérapeutique potentielle pour contrecarrer la neurodégénérescence liée au TDP-43, y compris la SLA. »

Le laboratoire « Neuroimmune Interaction in Heath and Disease » dirigé par le Dr Wu prévoit d’étudier en profondeur les sites de liaison exacts du TDP-43 humain et du récepteur TREM2. Il souhaite également étudier une population spécifique de microglies qui semble être suralimentée pour éliminer la TDP-43. L’objectif final est d’explorer si les activateurs de TREM2 pourraient être un candidat pour le traitement des modèles murins de la SLA, ce qui constitue une première étape vers un traitement potentiel de cette maladie chez l’homme.

Cette recherche a été publiée dans Nature Neuroscience.

Source : Mayo Clinic
Crédit photo : StockPhotoSecrets