Une cible dans les bactéries résistantes aux antibiotiques
Des chercheurs ont identifié un mécanisme essentiel qui permet à des bactéries mortelles, d’acquérir une résistance aux antibiotiques. Ces découvertes constituent une nouvelle cible potentielle pour la recherche de nouveaux antibiotiques, alors que nous sommes confrontés à la menace croissante de la résistance aux antimicrobiens (RAM) et aux infections causées par des agents pathogènes bactériens.
Une cible pour de nouveaux antibiotiques
Cette étude a porté sur les antibiotiques à base de quinolone qui sont utilisés pour traiter toute une série d’infections bactériennes, dont la tuberculose (TB). Les quinolones agissent en inhibant les enzymes bactériennes, la gyrase et la topoisomérase IV, empêchant ainsi la réplication de l’ADN et la synthèse de l’ARN qui sont essentiels à la croissance des bactéries.
Ce sont des agents antimicrobiens très efficaces, largement utilisés dans la médecine actuelle, mais la résistance bactérienne à ces agents et à d’autres traitements constitue un problème sérieux. Des études antérieures avaient identifié un mécanisme de la résistance causé par la production de protéines pentapeptidiques répétées (PRP), une famille de molécules qui agissent également comme inhibiteurs de l’ADN gyrase.
L’une d’entre elles, appelée MfpA, confère une résistance aux quinolones à Mycobacterium tuberculosis, l’agent causal de la tuberculose. Dans cette étude, les chercheurs du Centre John Innes, dans le groupe du professeur Tony Maxwell, se sont intéressés à la manière dont les PRP, comme la MfpA, fonctionnent au niveau moléculaire.
Ils ont purifié la MfpA de Mycobacterium smegmatis, un proche parent de M. tuberculosis, et ont montré qu’elle peut inhiber la réaction de supercoillation de l’ADN gyrase; la cible des quinolones dans les mycobactéries qui sont responsables de la tuberculose.
Le MfpA peut empêcher l’empoisonnement de la gyrase
Des recherches plus poussées ont montré que le MfpA peut empêcher l’empoisonnement de la gyrase par les quinolones, protégeant ainsi la cellule bactérienne hôte de l’antibiotique.
En utilisant la cristallographie aux rayons X, les chercheurs ont montré que la MfpA se lie au domaine ATPase de la gyrase, et que cela explique sa capacité à la fois à inhiber la réaction de supercoillation et à prévenir l’empoisonnement par les quinolones.
« Nous ne nous attendions pas à ce que le mécanisme exact de la MfpA soit la prévention de la liaison de l’ADN au domaine ATPase de la gyrase; c’est un mode d’action unique », a déclaré le professeur Tony Maxwell, auteur correspondant de cette étude.
« Nous pensons que cette compréhension aidera à susciter de nouvelles idées pour le développement d’antibiotiques, parmi les universitaires et les chercheurs de l’industrie pharmaceutique », a-t-il ajouté.
Une modélisation moléculaire
D’autres travaux de recherche impliqueront une modélisation moléculaire basée sur la structure de la MfpA-gyrase pour concevoir de petites molécules qui pourraient imiter cette interaction et offrir plus d’informations sur son fonctionnement.
Cette recherche a été publiée dans Molecules.
Source : John Innes Centre
Crédit photo : StockPhotoSecrets