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Un nouveau traitement pour le diabète de type 2

biologie 13 novembre 2020

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Des chercheurs ont découvert un moyen jusqu’alors inconnu par lequel les cellules du pancréas décident de la quantité d’insuline à sécréter. Cette découverte pourrait constituer une nouvelle cible prometteuse pour le développement de médicaments, destinés à stimuler la production d’insuline chez les personnes atteintes de diabète de type 2.

Stimuler la production d’insuline

Dans deux articles récemment publiés des scientifiques de l’université du Wisconsin-Madison et leurs collègues désignent une enzyme méconnue, la pyruvate kinase, comme le principal moyen pour les cellules bêta du pancréas de détecter les niveaux de sucre, et de libérer la quantité d’insuline appropriée.
À partir de plusieurs expériences de validation de concept chez des rongeurs et sur des cellules pancréatiques humaines, l’équipe a découvert que les médicaments stimulant la pyruvate kinase augmentent non seulement la sécrétion d’insuline mais ont d’autres effets protecteurs du métabolisme dans le foie, les muscles et les globules rouges.
Ces résultats suggèrent que l’activation de la pyruvate kinase pourrait être un nouveau moyen d’augmenter la sécrétion d’insuline, pour lutter contre le diabète de type 2, mais des recherches supplémentaires seraient nécessaires avant que de nouveaux traitements ne soient disponibles.
« Trop d’insuline peut faire baisser la glycémie à des niveaux dangereux, et trop peu d’insuline peut conduire au diabète », explique Matthew Merrins, professeur de médecine qui a dirigé ces travaux. « La question que nous posons ici est la suivante : Comment des nutriments comme le glucose et les acides aminés activent-ils les cellules bêta du pancréas pour qu’elles libèrent la quantité d’insuline nécessaire ?

Le déclencheur ultime pour libérer l’insuline stockée

Pendant des décennies, les scientifiques ont cru que les mitochondries, les générateurs d’énergie dans les cellules, ont initié la sécrétion d’insuline. C’était une explication naturelle, parce que les mitochondries produisent la molécule de haute énergie ATP, dans le processus d’épuisement de la version basse d’énergie de l’ATP, il y a l’ADP. La baisse de l’ADP stimule le calcium – le déclencheur ultime pour libérer l’insuline stockée.
Mais le timing n’a pas de sens. Les mitochondries qui sont plus actives après la sécrétion d’insuline ont déjà commencé, pas avant. De plus, les mitochondries s’arrêteraient avant d’épuiser suffisamment d’ADP pour déclencher la sécrétion d’insuline. Un indice permettant de résoudre ces paradoxes est venu d’études menées dans les années 80 sur les cellules du muscle cardiaque.
À l’époque, les scientifiques ont découvert que l’enzyme pyruvate kinase – qui convertit le sucre en énergie, indépendamment des mitochondries – pouvait également épuiser gravement l’ADP. Ce processus se produit à proximité des protéines de détection de l’ADP impliquées dans la libération d’insuline dans le pancréas. Peut-être, pensait l’équipe, que le pancréas a profité de cette proximité pour affiner la libération de l’insuline.

Stimuler l’activité de la pyruvate kinase

Lors des premières expériences, les chercheurs ont fourni du sucre et de l’ADP à des sections de cellules pancréatiques abritant de la pyruvate kinase. L’enzyme a englouti les deux composants, épuisant l’ADP. Comme la pyruvate kinase était située près de la protéine de détection de l’ADP qui déclenche la sécrétion d’insuline, elle a eu un effet important. « C’est l’un des concepts importants de notre article : la localisation du métabolisme est essentielle à sa fonction », explique M. Merrins.
En utilisant des îlots pancréatiques de souris et d’humains, les groupes de cellules qui libèrent l’insuline, les chercheurs ont essayé de stimuler l’activité de la pyruvate kinase. Les médicaments qui activent l’enzyme ont quadruplé la libération d’insuline, mais seulement lorsqu’il y avait suffisamment de sucre dans les environs – un signe que la pyruvate kinase ne peut pas être forcée à libérer trop d’insuline.
« La pyruvate kinase ne change pas la quantité de carburant qui entre dans la cellule, elle modifie simplement la façon dont ce carburant est utilisé », explique M. Merrins. « Les médicaments qui activent la pyruvate kinase stimulent fortement la sécrétion d’insuline sans provoquer une trop grande libération d’insuline qui peut conduire à l’hypoglycémie. »

Un processus qui utilise la pyruvate kinase

En tout, ils ont découvert des preuves d’une manière plus complexe dont les cellules bêta du pancréas décident du moment et de la quantité d’insuline à libérer, un peu comme un moteur à deux cycles. Dans le premier cycle, le sucre dans le sang est traité par la pyruvate kinase, ce qui épuise l’ADP. Les mitochondries poursuivent le processus en alimentant la pyruvate kinase avec encore plus de matière, ce qui fait que les niveaux d’ADP s’effondrent, stimulant finalement l’entrée de suffisamment de calcium dans la cellule pour libérer l’insuline.
Dans le second cycle, les mitochondries passent de l’alimentation de la pyruvate kinase en matière à la production de la molécule à haute énergie ATP, qui est nécessaire à la libération complète de l’insuline. Puis le processus se réinitialise.
Dans l’étude complémentaire, dirigée par les collègues de Merrins à l’université de Yale, les chercheurs ont examiné comment les activateurs de la pyruvate kinase affectaient le métabolisme chez des rats sains et obèses. Dans une série d’expériences, ils ont découvert que l’activation de la pyruvate kinase augmentait à la fois la sécrétion d’insuline et la sensibilité à l’insuline, tout en améliorant le métabolisme du sucre dans le foie et les globules rouges.

Recâbler le métabolisme pour avoir plus d’insuline

Ces traitements pourraient être utiles aux personnes atteintes de diabète de type 2, qui ne produisent pas assez d’insuline et ont par conséquent un métabolisme du sucre dysfonctionnel. « L’idée thérapeutique est de recâbler le métabolisme pour déclencher plus efficacement la sécrétion d’insuline, tout en améliorant le fonctionnement des autres organes », explique M. Merrins.
Cette recherche a été publiée dans Cell Metabolism.
Source : University of Wisconsin-Madison
Crédit photo : StockPhotoSecrets