La "létalité synthétique" pour cibler les cancers
Avec les progrès du séquençage du génome, les traitements du cancer ont de plus en plus cherché à exploiter l’idée de la « létalité synthétique », en exploitant les défauts génétiques spécifiques au cancer pour identifier des cibles qui sont uniquement essentielles à la survie des cellules cancéreuses.
La « létalité synthétique »
La létalité synthétique résulte du fait que des mutations non mortelles dans différents gènes deviennent mortelles lorsqu’elles sont combinées dans les cellules. Dans un nouvel article publié le 27 juillet 2020, des chercheurs de la branche de San Diego du Ludwig Institute for Cancer Research et de la San Diego School of Medicine de l’université de Californie rapportent que l’inhibition d’une enzyme clé a provoqué la mort de cellules cancéreuses humaines associées à deux types majeurs de cancer du sein et de l’ovaire et, dans des études sur la souris, a réduit la croissance de ces tumeurs.
L’équipe de recherche, dirigée par l’auteur principal de cette étude, Richard D. Kolodner, a étudié Saccharomyces cerevisiae, une espèce de levure utilisée en recherche fondamentale, pour étudier des relations létales synthétiques.
Ils se sont concentrés sur l’endonucléase 1 (FEN1), une endonucléase spécifique de la structure de l’ADN, impliquée dans la réplication et la réparation de l’ADN. En se concentrant sur les cellules cancéreuses, ils ont découvert que lorsqu’ils bloquaient les fonctions de la FEN1 en utilisant soit un inhibiteur à petite molécule, soit une ablation génétique, les lignées de cellules cancéreuses mutantes BRCA1 et BRCA2 étaient tuées. Notamment, les cellules normales ont pu se remettre de l’inhibition du FEN1.
Les gènes BRCA1 et BRCA2 agissent normalement pour prévenir le cancer du sein et des ovaires ainsi que d’autres cancers, mais lorsqu’ils mutent, ils peuvent rendre une personne plus susceptible de développer un cancer du sein ou des ovaires ou de développer un cancer à un plus jeune âge.
Moins de 10 % des femmes chez qui on diagnostique un cancer du sein présentent une mutation du gène BRCA, mais on estime que 55 à 65 % des femmes présentant la mutation du gène BRCA1 développeront un cancer du sein avant l’âge de 70 ans, tandis qu’environ 45 % des femmes présentant une mutation du gène BRCA2 développeront un cancer du sein avant l’âge de 70 ans, selon la National Breast Cancer Foundation.
Des mutations BRCA héréditaires
De même, les femmes présentant des mutations BRCA héréditaires ont un risque accru de développer un cancer de l’ovaire et les hommes présentant des mutations BRCA héréditaires ont un risque accru de développer un cancer du sein et de la prostate. Kolodner et ses collègues ont ensuite testé cette approche dans un modèle de xénogreffe de souris dont le système immunitaire est compromis, et ont découvert que l’inhibition du FEN1 réduisait de manière significative la croissance des tumeurs.
Les chercheurs affirment que leurs résultats sont significatifs à deux égards : ils soulignent la valeur de l’utilisation de la levure de S. cerevisiae comme outil génétique pour découvrir les relations de la létalité synthétique et identifient les inhibiteurs de FEN1 comme un agent thérapeutique possible à développer pour traiter certains cancers avec des vulnérabilités ciblées.
Cette recherche a été publiée dans PNAS.
Source : University of California – San Diego
Crédit photo : PXhere