Des composés arrêtent la réplication du COVID-19
Les scientifiques de la faculté de médecine Morsani de l’université de Floride du Sud (USF Health) ont récemment travaillé avec des collègues de la faculté de pharmacie de l’université d’Arizona pour identifier plusieurs composés existants qui bloquent la réplication du COVID-19 (SARS-CoV-2) dans les cellules humaines cultivées en laboratoire. Ces inhibiteurs ont tous démontré de puissantes interactions chimiques et structurelles avec une protéine virale essentielle à la capacité du virus à proliférer.
Des composés contre le COVID-19
Les candidats médicaments les plus prometteurs – dont le boceprevir, est un médicament contre l’hépatite C approuvé par la FDA, et un médicament antiviral vétérinaire expérimental connu sous le nom de GC-376 – ciblent la protéase principale (Mpro) du SRAS-CoV-2, une enzyme qui coupe les protéines d’un long brin que le virus produit lorsqu’il envahit une cellule humaine. Sans Mpro, un virus ne peut pas se répliquer et infecter de nouvelles cellules. Cette enzyme avait déjà été validée comme cible de médicaments antiviraux pour le SRAS et la MERS d’origine, tous deux génétiquement similaires au SRAS-CoV-2.
« Avec cette maladie infectieuse qui émerge rapidement nous n’avons pas le temps de développer de nouveaux médicaments antiviraux à partir de rien », a déclaré Yu Chen, PhD, professeur associé de médecine moléculaire et coauteur de l’article sur la recherche cellulaire. « Beaucoup de bons candidats médicaments sont déjà sur le marché comme point de départ. Mais, grâce aux nouvelles informations issues d’études comme la nôtre et à la technologie actuelle, nous pouvons aider à concevoir des médicaments encore meilleurs (réorientés) beaucoup plus rapidement ».
Avant cette pandémie, le Dr Chen a appliqué son expertise en matière de conception de médicaments basée sur la structure pour aider à développer des inhibiteurs (composés médicamenteux) qui ciblent les enzymes bactériennes provoquant une résistance à certains antibiotiques couramment prescrits comme la pénicilline. Aujourd’hui, son laboratoire concentre ses techniques de pointe, notamment la cristallographie par rayons X et l’arrimage moléculaire, sur la recherche de moyens pour arrêter le SRAS-CoV-2.
Mpro représente une cible intéressante pour le développement de médicaments contre le COVID-19 en raison du rôle essentiel de cette enzyme dans le cycle de vie du coronavirus et de l’absence d’une protéase similaire chez l’homme, a déclaré le Dr Chen. Comme les gens ne possèdent pas cette enzyme, les médicaments ciblant cette protéine sont moins susceptibles de provoquer des effets secondaires, a-t-il expliqué.
Les quatre meilleurs inhibiteurs
Les quatre principaux candidats médicaments identifiés par l’équipe comme étant les meilleurs (les plus puissants et les plus spécifiques) pour lutter contre le COVID-19 sont décrits ci-dessous. Ces inhibiteurs se sont hissés au sommet après avoir criblé plus de 50 composés existants en vue d’une éventuelle réorientation :
- Le boceprevir : un médicament pour traiter l’hépatite C, est le seul des quatre composés déjà approuvés par la FDA. Sa dose efficace, son profil de sécurité, sa formulation et la façon dont l’organisme traite ce médicament (pharmacocinétique) sont déjà connus, ce qui accélérerait considérablement les étapes nécessaires pour faire passer le boceprevir aux essais cliniques pour le COVID-19, a déclaré le Dr Chen.
- Le GC-376 : un médicament vétérinaire expérimental pour une souche mortelle de coronavirus chez les chats, qui provoque une péritonite infectieuse féline. Cet agent était l’inhibiteur le plus puissant de l’enzyme Mpro dans les tests biochimiques, a déclaré le Dr Chen, mais avant que les essais sur l’homme puissent commencer, il devra être testé dans des modèles animaux du SRAS-CoV-2. Le Dr Chen et son doctorant Michael Sacco ont déterminé la structure cristalline de la GC-376 liée par le Mpro, et ont caractérisé les interactions moléculaires entre ce composé et l’enzyme virale à l’aide d’une modélisation informatique en 3D.
- Les inhibiteurs de la calpaïne II et XII : des inhibiteurs de la cystéine qui ont été étudiés dans le passé pour le cancer, les maladies neurodégénératives et d’autres affections, ont également montré une forte activité antivirale. Leur capacité à inhiber à la fois la Mpro et la calpaïne/cathepsine protéase suggère que ces composés pourraient avoir l’avantage supplémentaire de supprimer la résistance aux médicaments.
Un candidat médicament prometteur – qui tue ou affaiblit le virus sans détruire les cellules saines – s’adapte parfaitement, dans la forme unique de la « poche de liaison » du récepteur de la protéine virale. Le GC-376 a particulièrement bien fonctionné en se conformant à la forme des sites de liaison des enzymes Mpro ciblées, a déclaré le Dr Chen. En utilisant une analogie entre la serrure et la clé: « le GC-376 était de loin la clé la mieux ajustée, ou la plus précise », a-t-il ajouté. « Notre modélisation montre comment l’inhibiteur peut imiter le substrat peptidique original lorsqu’il se lie au site actif à la surface de la protéase principale du SRAS-CoV-2 ».
Au lieu de favoriser l’activité de l’enzyme virale, comme le fait normalement le substrat, l’inhibiteur diminue considérablement l’activité de l’enzyme qui aide le SRAS-CoV-2 à se copier.
Améliorer leur performance
La visualisation des interactions 3D entre les composés antiviraux et la protéine virale permettent de mieux comprendre le fonctionnement du complexe Mpro et, à long terme, peut conduire à la conception de nouveaux médicaments contre le COVID-19, a déclaré le Dr Chen. En attendant, a-t-il ajouté, les chercheurs se concentrent sur la mise au point de traitements antiviraux ciblés plus rapidement en modifiant les quatre médicaments candidats existants contre les coronavirus afin d’améliorer leur stabilité et leurs performances.
Cette recherche a été publiée dans Cell Research.
Source : University of South Florida
Crédit photo : Pixabay